Los potenciales mecanismos detrás de la combinación de iSGLT2 y arGLP1 en DM2

Algunas de las patologías más frecuentes que se valoran en endocrinología son la DM2 y la obesidad/sobrepeso,^5,6 por lo que es importante considerar que:
 

La combinación se asoció a un menor riesgo de muerte CV, de eventos renales graves y de insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento solo con arGLP1.*¹⁰

Estas asociaciones observadas pueden atribuirse a un efecto aditivo de la combinación,¹⁰ debido a que los arGLP1 y los iSGLT2 tienen mecanismos de acción diferentes.^10,11 De esta forma, podría ser un dúo ideal para la terapia combinada.¹¹

*Muerte CV (HR 0,35; IC 95%: 0,15-0,80); eventos renales graves (HR 0,43; IC 95%: 0,23-0,80); insuficiencia cardíaca (HR 0,57; IC 95%: 0,35-0,91).

Mecanismos de acción de los arGLP1 y los iSGLT2. Los efectos de los arGLP1 se muestran en recuadros morados, los de los iSGLT2 en recuadros verdes y los de ambas clases en recuadros naranjas. El texto en cursiva describe el efecto tanto de los arGLP1 como de los iSGLT2. ↓?= presunto efecto supresor.¹²

Traducción no oficial.

 

Entre los mecanismos complementarios de estas dos clases de fármacos:
 

• Regulación de la glucosa:
   
  • Los arGLP1 estimulan la secreción de insulina y suprimen la liberación de glucagón, reduciendo la glucosa en sangre. También ralentizan el vaciado gástrico, lo que ayuda a regular los picos de glucosa postprandial.¹³
     
  • Los iSGLT2 promueven la excreción urinaria de glucosa, reduciendo los niveles de glucosa en sangre independientemente de la insulina.¹³
     
• Beneficios cardiovasculares:
   
  • Los arGLP1 mejoran la función endotelial y reducen la inflamación.¹³
     
  • Los iSGLT2 afectan la hemodinámica, mejorando la precarga y la poscarga. También mejoran el metabolismo cardíaco al promover el uso de cetonas como fuente alternativa a la glucosa.¹³
     
• Beneficios renales:
   
  • Los arGLP1 actúan estabilizando las placas ateroscleróticas y suprimiendo las vías proinflamatorias y profibróticas, y la supresión de esta última vía podría contribuir a los beneficios renales.¹⁴
     
  • Los iSGLT2 reducen las medidas de presión glomerular, lo que podría contribuir a sus efectos protectores renales, pero es probable que también sean importantes los efectos sobre el gasto energético tubular, la señalización por falta de nutrientes, la autofagia y la inflamación.¹⁴

 

 

 

 

 

 

 

*Estudio de empagliflozina como tratamiento de adición a metformina. Resultados de eficacia a las 24 semanas. La diferencia en la HbA_1c en el cambio medio ajustado (DE) desde el valor basal (7,9%) para el grupo placebo fue de -0,13% (0,05), -0,70% (0,05) para el grupo empagliflozina 10 mg y -0,77% (0,05%) para el grupo empagliflozina 25 mg (ambos p<0,001 con respecto a placebo). La diferencia en el peso medio ajustado (DE) desde la basal para el grupo placebo fue de -0,45 kg (0,17), -2,08 kg (0,17) con empagliflozina 10 mg y -2,46 kg (0,17) con empagliflozina 25 mg (ambos p<0,001 con respecto a placebo). Cambio medio ajustado (DE) respecto al valor inicial en la PAS: placebo -0,4 mmHg (0,7), empagliflozina 10 mg -4,5 mmHg (0,7), empagliflozina 25 mg -5,2 mmHg (0,7).

^†ECV establecida definida como: arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica o antecedentes de infarto de miocardio o ictus. Empeoramiento de la nefropatía definido como: progresión a macroalbuminuria, duplicación del nivel de creatinina sérica, inicio de la terapia de reemplazo renal o muerte por enfermedad renal. RRR de: 3P-MACE [HR 0,86; IC 95%: (0,74- 0,99); p=0,04]; Muerte CV [HR 0,62; IC 95%: (0,49-0,77); p<0,001]; Mortalidad por cualquier causa [HR 0,68; IC 95%: (0,57- 0,82); p<0,001]; Hospitalización por IC [HR 0,65; IC 95%: (0,50-0,85); p=0,002]; Nefropatía incidente o empeoramiento [HR 0,61; IC 95%: (0,53-0,70); p<0,001]. ††Tasa de cambio medio en la TFGe ml/min/1,73m2 [empagliflozina 0,19±0,11 vs. placebo 1,67±0,13; p<0,001]; Niveles de albuminuria [se redujeron desde la semana 12; diferencia frente placebo: -7% (IC 95%: -12 a -2; p=0,013) en pacientes con normoalbuminuria, -25% (−31 a −19; p<0,0001) en pacientes con microalbuminuria, y −32% (−41 a −23; p<0,0001) en pacientes con macroalbuminuria].

^‡Adultos con IC crónica (clase II, III o IV de la NYHA). RRR de hospitalización por IC o muerte CV con FEVI ≤40% [HR 0,75; IC 95%: (0,65; 0,86); p<0,001] y con FEVI >40% [HR 0,79; IC 95%: (0,69; 0,90); p<0,001.

^§Progresión de la enfermedad renal definida como: enfermedad renal avanzada, disminución sostenida de la TFGe a <10 ml/ min/1,73 m², disminución sostenida de la TFGe de ≥40% o muerte por causas renales. RRR de progresión de enfermedad renal o muerte CV: HR 0,72 (IC 95%: 0,64-0,82), p<0,001.

 

3P-MACE: compuesto de tres eventos adversos cardiovasculares mayores (infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o muerte cardiovascular); arGLP1: agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1; CACO: cociente albúmina-creatinina en orina; CRM: cardio-renal-metabólico; CV: cardiovascular; DM2: diabetes mellitus tipo 2; ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal crónica; FEVI: fracción de eyección ventricular izquierda; HbA_1c: hemoglobina glicada; HR: cociente de riesgos; IC: insuficiencia cardíaca; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; IMC: índice de masa corporal; iSGLT2: inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2; NYHA: New York Heart Association; PAS: presión arterial sistólica; RRR: reducción relativa del riesgo; TFGe: tasa de filtración glomerular estimada.

 

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