Medicina de precisión en diabetes: más allá de DM2

Hoy en día, la DM2 es un diagnóstico de exclusión. Es decir, si el paciente no tiene DM1 o diabetes monogénica, se considera que padece DM2. Las características comunes de DM2 han sido la hiperglucemia sin signos de autoinmunidad y el inicio en la edad adulta. Por supuesto, esto no proporciona mucha información sobre la patogenia o los resultados de la enfermedad.¹

Para abordar la heterogeneidad de la DM2, se llevó a cabo el estudio ANDIS con más de 18.000 registros de pacientes diabéticos en Suecia analizando seis variables:¹

• Edad en el momento del diagnóstico
• Índice de masa corporal
• Niveles de HbA1c
• Niveles de autoanticuerpos GAD
• Niveles de péptido C junto con glucosa
• Índice HOMA-B y HOMA-IR

Los resultados permitieron desglosar la diabetes en cinco subgrupos distintos (Fig. 1 y Tabla. 1) con una mejor predicción de la progresión y mejores resultados de la enfermedad, que muy probablemente ayuden a individualizar la terapia.¹
 

Figura 1: Espectro pasado y actual de los subgrupos de diabetes según el estudio ANDIS.

DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; LADA: diabetes autoinmune latente en adultos; MARD: diabetes leve relacionada con la edad; MOD: diabetes leve relacionada con la obesidad; MODY: diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes; SIDD: diabetes grave deficiente de la insulina; SIRD: diabetes grave resistente a la insulina.

Figura adaptada de Prasad RB, et al. 2018.¹

Tabla 1: Subclasificación de los tipos de diabetes: características, complicaciones y tratamiento.

GAD: glutamato descarboxilasa; MARD: diabetes leve relacionada con la edad; MOD: diabetes leve relacionada con la obesidad; SAID: diabetes autoinmune grave; SIDD: diabetes grave deficiente de la insulina; SIRD: diabetes grave resistente a la insulina; ZnT8: transportador de zinc 8.

Tabla adaptada de Prasad RB, et al. 2018.¹

Los primeros estudios de asociación del genoma en DM2 fueron publicados en 2007. En ese momento, se depositó mucha confianza en la Genética para la comprensión de la patogénesis de la DM2 y su predicción. Desafortunadamente, hasta la fecha solo se han asociado 400 variantes genéticas con DM2, las cuales solo explican el 18% del riesgo de la enfermedad. Además, el riesgo asociado a variantes individuales es muy modesto (generalmente, <1,2), con la excepción de una variante en el gen TCF7L2.¹

No obstante, se ha demostrado que las alteraciones epigenéticas (metilación del DNA, modificaciones de las histonas) se asocian con fenotipos clínicos, pudiéndose utilizar como biomarcadores para el diagnóstico y tratamiento. Por ejemplo, los cambios epigenéticos asociados a la edad en los islotes pancreáticos y en sangre se asocian con la secreción de insulina y DM2. En contraste con el genoma, los patrones epigenéticos muestran una vasta plasticidad y, por lo tanto, son targets plausibles para la terapia individualizada.¹

Por otro lado, la farmacogenética ha permitido identificar variantes genéticas que influyen en el efecto hipoglucemiante de la metformina. En el futuro será importante ampliar estos estudios a otros antidiabéticos. Especialmente en los países nórdicos, ya que disponen de identificadores personales para cada paciente que pueden vincularse con los registros nacionales de prescripción de medicamentos.¹

Por último, los biomarcadores son una herramienta que permite distinguir entre pacientes con diferente progresión de la enfermedad. Hasta ahora, muy pocos habían demostrado superioridad con respecto a los ya establecidos (HbA1c, péptido C, creatinina, ALT, AST, etc.). La mayoría de los nuevos biomarcadores (PCR, ferritina, adiponectina, fetuina) han predicho la progresión de esteatosis hepática o enfermedad cardiovascular, mientras que otros (KIM-1, B2M) han predicho un rápido descenso de la función renal. Sin embargo, el efecto de esos biomarcadores en la TFGe ha sido modesto. Por otra parte, tampoco se ha estudiado si los biomarcadores pueden mejorar la subestratificación de la diabetes.¹

Según la Iniciativa de Medicina de Precisión en Diabetes (PMDI), un tema transversal para implementar la medicina personalizada en la práctica clínica es el de la monitorización de precisión. La monitorización de precisión puede extenderse más allá de la monitorización de la glucosa, y puede integrarse para comprender mejor la seguridad y mejorar la eficacia de los diagnósticos de precisión, prevención, pronóstico y tratamiento.²

En este sentido, se necesitará una infraestructura para recoger y almacenar de forma segura cantidades grandes y crecientes de datos complejos. Las personas con diabetes también tendrán que proporcionar el consentimiento informado para el uso de sus datos, los cuales serán fundamentales la evaluación de la superioridad de determinados tratamientos, así como su rentabilidad. Además, la naturaleza multidimensional de la medicina de precisión exigirá diseños innovadores para los futuros ensayos clínicos. Este desafío también se trasladará a los datos obtenidos en análisis secundarios y a los registros existentes.²

Reconociendo que es poco probable que este proceso sea totalmente lineal, es posible que cada paso forme parte de un ciclo (Fig. 2), que, con el paso del tiempo, debería conducir principalmente a beneficios para los pacientes con diabetes y sus familias, así para la sociedad en su conjunto.²

Figura 2: Pasos clave en el proceso iterativo de la implementación de la medicina de precisión en la práctica clínica.

Figura adaptada de Nolan JJ, et al. 2022.2

Al mismo tiempo, el desarrollo de la medicina de precisión para la diabetes no debe restar esfuerzos para promover las mejores prácticas, ya que muchas personas no tienen acceso a medicamentos, tecnologías y sistemas de atención modernos. Estas diferencias en el cuidado y los resultados de la enfermedad, además de los obstáculos que plantean los sistemas de atención médica fragmentados, son un gran desafío.²