#6 Sesión: Combinaciones de antidiabéticos orales

Hay pocos estudios que evalúen una combinación de entrada con fármacos orales en lugar del esquema secuencial.¹ A pesar de la poca evidencia disponible, si un paciente presenta una glicada elevada después de medidas dietéticas y de ejercicio (HbA_1c > 8,5%) es muy razonable comenzar con una terapia doble.

Todos los estudios con pacientes que todavía no tienen diabetes muestran que son más beneficiosos los cambios en los hábitos de vida, como una reducción del 5% en el peso corporal y la realización de ejercicio, que el uso de metformina. Sin embargo, las sociedades científicas aceptan el uso de metformina en personas prediabéticas, con factores de riesgo que indican que van a desarrollar diabetes tipo 2 en el corto o medio plazo.^2,3

Las sulfonilureas están indicadas tanto en combinación como en monoterapia, sin embargo, su uso ha ido disminuyendo de forma clara con la aparición de los nuevos fármacos del grupo incretínico y los iSGLT2, que aportan beneficios añadidos en el riesgo cardiovascular y de hipoglucemias, y en el control del peso. Por otro lado, tanto las sulfonilureas como los iDPP4 inducen la secreción de insulina y, aunque su combinación es posible, sería más recomendable combinarlos con metformina o con un iSGLT2.

La asociación de iDPP4 con agonistas de GLP1 no suele ser muy habitual. Estos dos tipos de fármacos buscan que aumente el efecto principal de la GLP1, que se logra mediante la inhibición de la DPP4, lo que aumenta el GLP1 endógeno, o con el aumento del nivel farmacológico de GLP1 mediante los agonistas de GLP1. La combinación de estos dos tipos de fármacos realmente no tiene mucho sentido y no suele estar recomendada.

La utilización de la triple terapia de inicio no está clara. Primero sería recomendable valorar el beneficio de la doble terapia, pero posiblemente, si el paciente tiene unos valores de Hb1Ac tan elevados que hacen plantear el uso de terapia triple, es posible que se pueda beneficiar de una insulina basal más metformina de forma transitoria.

En general todos los antidiabéticos actuales son bastante combinables. Tanto la terapia incretínica como los iSGLT2 son fármacos que se pueden combinar entre ellos, con metformina y con insulina sin problemas, también la terapia incretínica y los iSGLT2. Aunque no hay combinaciones prohibidas, algunas serían menos convenientes, como los agentes del grupo incretínico (iDPP4 y agonistas de GLP1) entre sí. Asimismo, no se aconseja combinar las sulfonilureas con la insulina ni con las terapias incretínicas.

La digoxina es un fármaco utilizado en cardiópatas. Cuando se utilizan fármacos de manejo delicado con una ventana terapéutica estrecha es importante combinarlos con fármacos que tengan las menores interacciones posibles con los citocromos de metabolización hepática, como los iDPP4 o la metformina. Además, en pacientes cardiópatas en general se debe tener especial precaución con fármacos que pueden inducir hipoglucemia, como las sulfonilureas o la insulina.

Una de las complicaciones habituales con la combinación de fármacos era el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, una de las grandes ventajas de los nuevos fármacos, como los iDPP4, los iSGLT2 o los agonistas de GLP1, es el riesgo nulo de hipoglucemias. Por lo tanto, las combinaciones de la metformina con estos fármacos son seguras en este sentido.

Con las opciones terapéuticas actuales, en un paciente con hígado graso, es más recomendable un fármaco que induzca pérdida de peso, como un iSGLT2 o un agonista de GLP1, que la adición de pioglitazona.

Dependerá del perfil del paciente y de lo que se quiera conseguir. En un paciente anciano con fragilidad, riesgo de caídas, en tratamiento con hipotensores…la mejor combinación sería la metformina con un iDPP4, por su seguridad.⁴ En cambio, en un paciente más joven en el que se quiera hacer más énfasis en la prevención cardiovascular, y conseguir una pérdida de peso y reducción de la presión arterial, probablemente la combinación más ventajosa sería la metformina más un iSGLT2.

Si el paciente tiene un fenotipo muy metabólico, con sobrepeso, hipertensión, obesidad y un componente de resistencia a la insulina importante, de no muy larga duración, sería posible que la utilización de fármacos como los iSGLT2 o los agonistas de GLP1 permita reducir la dosis de insulina e incluso eliminar la insulina rápida. Por el contrario, en un paciente con una diabetes tipo 2 de muy larga evolución, delgado, con deterioro de la función beta importante, la sustitución de la insulina no sería posible.

La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 reciben tratamientos combinados, pero es importante destacar la necesidad que esta combinación sea precoz incluso desde el principio, para obtener los mayores beneficios. Durante la última década han aparecido fármacos que permiten abandonar el tratamiento secuencial y plantear el uso de tratamiento combinado de entrada. Una combinación precoz proporciona un control metabólico más intensivo de forma segura al principio, con una reducción del riesgo de complicaciones a largo plazo⁵ y la reducción de la inercia terapéutica.⁶

GLP1: péptido similar al glucagón tipo 1; Hb1_Ac: hemoglobina glicada; iDPP4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4; iSGLT2: inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

1. Matthews DR, et al. Glycaemic durability of an early combination therapy with vildagliptin and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2 diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2019;394(10208):1519-1529.
2. Guía de diabetes tipo 2 para clínicos: Recomendaciones de la redGDPS. Disponible en: https://www.redgdps.org/gestor/upload/colecciones/Guia%20DM2_web.pdf. Acceso diciembre 2021.
3. Ficha técnica de metformina. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ft/73309/FT_73309.pdf. Acceso diciembre 2021.
4. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review. Diabet Obes Metab 2011;13:7-18.
5. Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care 2019;42(3):416-426.
6. Mata-Cases M, et al. Clinical inertia in the treatment of hyperglycemia in type 2 diabetes patients in primary care. Curr Med Res Opin 2013;29(11):1495-1502.